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2012EASL非酒精性脂肪性肝病研究进展
2012年05月30日 07:56 作者:施军平,荀运浩,范建高 访问量:2324
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2012年欧洲肝病学会(European Association for the Study of the LiverEASL)第47届国际肝病会议于2012418422在西班牙巴塞罗那召开。在本次会议上,非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver diseaseNAFLD)的研究也呈现出许多亮点。

1 NAFLD增加了肝细胞癌(hepatocellular carcinomaHCC)发生的风险

英国纽卡斯尔医院H.Reeves博士代表FLIPFatty LiverInhibition of Progression)协会报告了一项大型多中心队列研究的结果,该研究显示:在没有其他肝脏疾病诱发因素的情况下,NAFLDHCC的一个诱发因素,多数患者无肝硬化证据,尽管有临床症状,但通常肝功能处于代偿期,且患者多适于行根治性治疗。研究纳入标准为从20101月起在英国、意大利、法国、巴西、瑞典和德国的各个中心就诊的不合并其他病因所致肝病的HCC患者,每日饮酒量低于50 g/d,除有代谢综合征的特征性表现,或有组织学或超声证实为NAFLD者外,全部病例均认为是隐匿性病因。22个月共收集221例病例,仅有20例(9%)患者没有代谢危险因素,其余的201例患者中,187例有代谢综合征危险因素,66例经超声诊断为脂肪肝,37例经肝活检确诊为脂肪肝。55%的受试者很少或从不饮酒,33%曾经有饮酒史,但现已戒酒,仅有12%患者现在一直饮酒,但不超过50 g/d。明确诊断为HCC患者的平均年龄为69岁,男性是女性的4倍,仅50%患者在此前曾诊断为NAFLD48%94/197)在肝病随访中发现;94/176因其他原因就诊时超声检查发现;58/186超声检查发现时有症状。58HCC患者表现为单个肝结节,75%患者肝功能代偿(Child-Pugh分期A)。尽管这些患者肝功能代偿,但55%受试者巴塞罗那临床肝癌分期(Barcelona Clinic Liver Cancer Stage)为CD,这提示此时已出现症状性疾病。43%患者在未出现肝硬化的情况下出现HCC,与伴有肝硬化的患者比较,两组患者男女比例、身体质量指数(body mass indexBMI)和糖尿病患病率均无差异;但不伴肝硬化患者肝癌结节更大(48 mm30 mmP0.001);肝硬化患者肝性脑病(12%︰3%;P=0.04)和腹水(33%︰18%,P=0.062)等并发症发生率更高。约10%的患者未进行明确的HCC治疗,而仅给予姑息治疗。只有少数患者接受肝脏移植,更多的则是接受射频消融、经动脉化疗栓塞、索拉非尼药物治疗或其他治疗。这一研究提示:在没有其他肝脏疾病的情况下,NAFLDHCC的主要诱发因素;在没有肝硬化的情况下,就可以出现NAFLD相关性HCC,应加强对NAFLD患者HCC的监测。

尽管NAFLD患者发生HCC的比例较低,但由于NAFLD患病率很高,基数庞大,NAFLD相关HCC患者将会日益增多。在本次会议上,成军教授等报告了我国北京地区最新的NAFLD患病率,通过随机分层多阶段整群抽样方法调查20岁以上北京4个地区居民3762名,男性2328名,女性1434名,平均年龄46.37±14.282092)岁。通过超声检出脂肪肝1486例(39.5%),其中酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪肝分别为309例(8.2%)和1177例(31.3%),远高于预先估计水平,表明我国NAFLD患者已进入一个快速增长期,而这些NAFLD患者都应纳入HCC的监测对象,即使这些患者的丙氨酸氨基转移酶ALT水平处于正常范围。因为来自法国的Anty等比较了ALT0.5 ULNupper limit of norminal正常值上限)和0.5 ULNALTULNNAFLD患者的临床和病理学特征,结果发现ALT0.5 ULN患者非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitisNASH)的发生率更低,因此,对于0.5 ULNALTULNNAFLD患者也应加强肝病监测。

2 肠道菌群与非酒精性脂肪性肝病

肠内菌群被称为微生物器官,其在人体新陈代谢及免疫功能等方面具有举足轻重的作用。法国学者Le Roy T等通过移植肠道菌群研究其在2型糖尿病和NAFLD发生中的作用。两组无菌小鼠接受了微生物的移植:其中一组接受表现为胰岛素抵抗综合征合并肝脏脂肪变性小鼠(应答组)的菌群移植,另一组接受普通小鼠(无应答组)的菌群。16周后,接受症状组(应答组,responder receiversRR)菌群移植的小鼠表现出肝脏中的脂肪含量增加以及胰岛素抵抗(insulin resistanceIR);而接受正常组(non-responder-receiversNRR)则保持着正常的血糖水平及胰岛素敏感性。RR小鼠较正常小鼠也表现出较低的微生物水平,而Lachnospiraceae被认为是在脂肪性肝病及IR方面最重要的菌种。这项研究表明,在动物试验中,不同的微生物种群可引起不同的代谢反应。通过移植健康小鼠的菌群,从而达到阻止肝脏组织炎症进展及IR,可适用于肝脏疾病合并糖尿病的患者。菌群移植的目的是恢复脂肪性肝病及糖尿病患者的肠道功能,并建立新的肠道菌群体系,在NAFLD防治方面的应用前景广泛。

由于肠道菌群失调,肠黏膜功能紊乱,使得脂多糖(lipopolysaccharideLPS的产生和吸收增多Boujedidi等研究发现NAFLD小鼠和患者的肝脏和kuffer细胞糖皮质激素诱导的亮氨酸拉链蛋白glucocorticoid-induced leucine zipperGILZ表达明显下调,导致kuffer细胞和肝细胞对LPS敏感性增加,耐受性下降,进一步激活核转录因子-κBNF-κB信号通路,促进肝脏炎症的发生;而GILZ过表达能提高小鼠肝细胞和kuffer细胞对LPS的耐受,认为GILZ表达下调可能是肠道菌群失调导致NAFLD炎症发生的重要机制之一。

胃肠微生物测序(元基因组学)是近期出现的极为新颖的方法,鉴别炎性肝病的高危人群,正有研究在验证其价值。Dusko Ehrlich介绍了欧盟第七次框架计划中的MetaHIT项目,主要研究构成人肠道微生物群落的所有细菌的基因组,明确它们的功能并找到它们与宿主健康之间的联系。采用MetaHIT基因集合分析研究肥胖患者与非肥胖者肠道细菌种类的差异,结果发现两者肠道菌群有显著差异;根据肠道细菌分型,类杆菌属与IR、血脂异常、炎症和脂肪肝的发生较球菌属关系更为密切。进一步对49例肥胖或超重的患者进行节制饮食,结果发现饮食干预改善IR,降低C反应蛋白(C-reactive proteinCRP和甘油三酯(triacylglycerolTG水平,同时还改善肠道细菌基因丰度和危险表型。因此,肠道微生物元基因组学为临床研究肠道菌群与NAFLD相关性提供了一个很好的方法。

3 基于神经网络模型的磁共振技术评估非酒精性脂肪性肝病肝纤维化

磁共振成像magnetic resonance imagingMRI技术除了用于诊断NAFLD脂肪变程度外,近年来在肝纤维化诊断方面也受到关注,如弥散加权成像技术可通过计算表面弥散系数判断肝纤维化分期;以增强剂钆酸校正的肝脏强化比值与纤维化分期相关但诊断肝硬化的能力不及血清模型APRI;磁共振弹性成像初步结果良好但有待方法标化和更多人群验证。本次会议上,西班牙Sivella大学和Málaga大学的研究人员一起报告了FLIP计划中有关NAFLD无创诊断的最新结果。该报告显示,一种基于神经网络模型的磁共振技术可用于NAFLD肝纤维化分期和肝内纤维化分布情况的评估。

这项研究纳入经皮肝穿刺活检证实的NAFLD患者38平均年龄50岁,男性67%,其中25例伴轻微mild纤维化、13例有显著纤维化由病理专家据Kleiner系统集中阅片做出判断)。肝脏MRI依次选择如下模式扫描:COR-SSFSE-T2→AX-SSFSE-T2→AX-FAST-STIR→AX-PHASE/PHASE→DYNAMIC→DIFFUSION,自动辅以手动对肝组织分区后选择6个兴趣区,根据基本统计量加权均数、几何均数、变异性等、高级统计量Fisher系数、Pearson系数等、高级成像计算成角时间、回旋组分能量总和等和光谱分析傅里叶转换等变量计算84个成像特征定量参数parameter,或称估计值E-estimator,然后进入自定义的神经网络模式计算,输出纤维化预测值FibroRM取值范围01。结果在建模队列n=24中总计获取2923F0124分别18971026份有效估计值,E13E28E48进入FibroRM的计算,后者诊断显著性肝纤维化F24ROC曲线下面积AUC0.8795%CI0.860.88;验证队列n=2412显示轻微纤维化和显著纤维化组间FibroRM值差异显著P0.001,以0.34为界值cut-off诊断显著性肝纤维化的AUC0.91695%CI0.8071.000,诊断敏感性81.8%95%CI54.5%100%、特异性88.8%95%CI73.3%100%、准确性86.1%95%CI73.4%98.8%、阳性预测值75%95%CI46.3%100%、阴性预测值91.7%95%CI78.5%100%。肝纤维化分布的结果显示,以神经网络计算的纤维化分期可因取样不同在同一患者出现不同的分期结果;如以测定值跨度p95p50.68定义结果均一homogeneity,则29/36的患者纤维化结果均一,7例患者肝组织内纤维化分期显示分布不一致。该研究表明,这一基于神经网络模型计算的磁共振技术可准确用于NAFLD肝纤维化分期,并能显示事实上存在但不能被肝活检标本所捕捉的肝内纤维化非均质分布,在临床NAFLD患者肝纤维化无创诊断中具有潜在价值。

4 非酒精性脂肪性肝炎治疗新靶点和分子靶向药物

在本次会议上法国Ratziu教授专题介绍了NAFLD潜在的治疗靶点和最新的分子靶向药物。主要包括选择性外周大麻素受体阻滞剂,过氧化物酶体增殖物激活受体peroxisome proliferator activated receptorPPARα/δ双激动剂,法尼醇X受体farnesoid X receptorFXR激动剂,选择性Caspase抑制剂和选择性磷酸二酯酶4phosphodiesterase 4PDE4)抑制剂。

新一代的选择性CB1受体阻滞剂如AM6545,可选择性阻滞脂肪组织和肝脏的CB1受体,对CB1受体的选择性较利莫那班高100倍,脑内水平低14倍,而肝内水平高于利莫那班,没有或仅有极低的中枢活性,精神不良反应也降至极低。可以降低血糖、胰岛素和ALT,增加脂联素水平,改善IR,促进脂肪酸氧化,降低肝脏和脂肪组织脂质合成相关基因表达,减轻脂肪肝。

在一项安慰剂、双盲临床研究中,94例患者合并有血脂异常,47例患者存在血糖异常,采用PPARα/δ双激动剂GFT505治疗后,患者TG、总胆固醇(TC、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C、载脂蛋白(Apo-B显著降低,高密度脂蛋白胆固醇(HDL-CApo-A2水平显著增高;同时患者的空腹血糖、胰岛素和果糖胺也明显降低,IR明显改善;血清ALT、门冬氨酸氨基转移酶(AST水平和γ-谷氨酰基转肽酶GGT也明显降低,纤维蛋白原和触珠蛋白也随之下降。在另一项动物实验中发现,对胆碱-蛋氨酸缺乏methionine-choline-deficientMCD)饮食诱导NASH小鼠模型GFT505治疗812周后肝脂肪变明显改善,且血清ALT也明显下降;同时用GFT505治疗四氯化碳诱导的肝纤维化大鼠模型4周后,发现其能阻断或逆转大鼠肝纤维化的进展,这些研究提示PPARα/δ双激动剂治疗NAFLD具有良好的前景。一项以肝组织作为主要终点来评估GFT505治疗NAFLD的国际多中心b RCT研究将在2012年启动。

FXR激动剂WAY-3625450能显著改善MCD诱导NASH小鼠肝脏炎症和纤维化,降低血清ALTAST水平,使肝细胞的纤维化相关基因如转化生长因子(TGF-β1基质金属蛋白酶2MMP2等表达下降。另外,FXR激动剂Px20606治疗后816周,能显著改善NASH小鼠肝脂肪变,明显优于吡格列酮,并与剂量呈正相关,同时血清GGT水平也明显降低。奥贝胆酸则可以改善合并糖尿病的NAFLD患者的胰岛素敏感性,提高成纤维细胞生长因子FGF-19水平,以及减轻体重。目前正在美国进行的一项随机、双盲、安慰剂对照临床研究(FLINT研究),评估奥贝胆酸对NAFLD患者肝脏组织学的影响,计划入组280例患者,治疗72周后,随访24周。

Vx166是一种泛Caspase抑制剂,动物实验发现,在高脂饮食、MCD饮食诱导的NASH小鼠以及ob/ob小鼠中,它能明显改善肝细胞脂肪变、炎症和纤维化程度,肝脏肿瘤坏死因子(TNF单核细胞趋化蛋白MCP-1mRNA表达也明显降低。Gs9450作为一种选择性Caspase抑制剂,一项随机、双盲、安慰剂对照的临床研究显示,在124例肝活检证实为NASH的患者中,治疗4周后,患者的ALTCK18片段水平均下降,40 mg剂量组疗效最佳,但停药后4周,ALT反跳至治疗前水平。

选择性PDE4抑制剂,能使环磷酸腺苷(cAMP分解减少,提高cAMP水平,发挥抗炎和抗纤维化作用。在模型中,ASP9831能显著降低MCD诱导的NASH小鼠的炎症和肝纤维化积分,血清ALTAST水平也显著下降。目前正在欧洲进行一项ASP9831治疗NASH多中心的临床研究ASTERa

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