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慢性间歇性缺氧在非酒精性脂肪性肝病发病中的作用
2012年03月07日 12:45 访问量:2807
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非酒精性脂肪性肝病患者该呼吸“新鲜空气”

--慢性间歇性缺氧在非酒精性脂肪性肝病发病中的作用

杭州市第六人民医院 荀运浩 施军平

肥胖及其并发症在过去十年里已逐渐在全球化流行,因而引起公众和医学界的关注。作为代谢综合征的肝脏表现,非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)可在多数肥胖者中检出。NAFLD疾病谱包括单纯性脂肪变、非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis, NASH)NASH相关肝硬化(肝细胞癌高危人群)等。毫无疑问,NAFLD已成为一个重要的全球性公共卫生问题,目前缺乏有效治疗措施,主要是由于其发病机制不完全明确。阻塞性睡眠呼吸暂停(obstructive sleep apnea, OSA)是一种主要由上呼吸道阻塞导致的间歇性缺氧(intermittent hypoxia, IH)综合征,发生于25%~50%的肥胖人群;OSA的病情程度通常由呼吸暂停低通气指数(apnea-hypopnea index, AHI)和规定时间内血氧饱和度低于90%的累计百分比来评估;经鼻持续气道正压(nasal continuous positive airway pressure, CPAP)通气以纠正机体缺氧是OSA目前标准的非手术治疗手段。由于缺氧本身及其对胰岛素敏感性、脂质代谢和炎症的影响,OSANAFLD/NASH的发生发展中可能起了重要作用,并在肥胖治疗中受到越来越多的关注。

目前已有几项临床研究提示OSA及其缺氧导致的病理生理异常在NAFLD发病中起一定作用。Tanne 等在一个大规模OSA患者队列中发现,严重的OSA是血清肝酶(ALT)升高的一个危险因素,并独立于体重指数(body mass index, BMI);对肝酶增高亚组进行的肝活检显示,67%的患者为NASH,而OSA和其肝组织学损伤严重程度相关;OSA还独立于BMI,与以HOMA指数评估的胰岛素抵抗(insulin resistance, IR)呈明显正相关,IRNAFLD发病中的作用已得到公认,但因肝活检患者样本量有限,无法对IROSA与肝组织学损伤中所起的作用进行分析。其他研究进一步在行减肥手术中组织学证实的NAFLD患者中,评估了OSA的患病率及其对肝损伤的影响,结果显示OSA的患病率高达50%~80%,并与肝酶增高相关,但与肝组织学间的关联结果不一,在多因素分析中未纳入IR这一重要参数。

事实上,OSANAFLD之间的关联可能正是通过缺氧诱导的IR来介导。在大量临床研究中,OSA已被证实为IR的一个独立危险因素;另一方面,基础研究也为慢性IH导致的胰岛素敏感性下降提供了有力证据;肥胖小鼠暴露于IH环境可使糖耐量下降、IR加重,非肥胖小鼠也因低氧出现IRCPAP治疗可使OSA患者胰岛素敏感性改善。因此,反复发作的低氧血症和夜间交感神经传出异常已被认为是介导IROSA因果关系的可能中间机制。

在本期Journal of Hepatology中,Aron Wisnewsky等报道了在101例行减肥手术的病态肥胖者中,观察OSA对肝损伤的影响。术前记录所有患者的夜间血氧状况;采用与传统的AHI密切相关的氧饱和度指数(oxygen desaturation index, ODI)来衡量OSA的严重程度,排除接受CPAP治疗的患者。根据减肥术中获取的肝组织进行病理观察,结果显示分别有77%7.9%71%的患者检出肝细胞脂肪变、NASH和肝纤维化。以ODI绝对值行三分法行亚组分析,显示ODI与肝脂肪变、纤维化、炎症活动度计分(NAS)IR均显著正相关,校正其他危险因素如IR等后,多元分析发现ODI仍与肝纤维化和NAS密切相关。这个基于OSA人群进行肝活检的大型临床研究为慢性IHNASH发病过程中的作用提供了更多证据,即OSA可独立于IR参与NASH的发病。此外,这项研究在如下方面也很有创新性:全身慢性IH是否对机体脂肪组织以及脂肪组织炎症是否对肝组织损伤有影响?这个假设是基于先前来自肥胖患者的研究结果—脂肪组织局部缺氧与其疏松化(rarefaction)和炎症有关。然而,Aron-Wisnewsky等人并未发现ODI与皮下及大网膜脂肪组织巨噬细胞聚集或脂肪细胞大小间的任何关联,提示全身慢性IH对脂肪组织似乎没有重要影响。

除了IR,慢性缺氧如何导致NAFLD远不清楚,其对脂质生成的直接诱导是另一可能解释。已知IH可上调非肥胖小鼠脂质从头合成转录因子固醇元件结合蛋白(sterol regulatory element binding protein, SREBP)-1c及其下游调控酶硬脂酰辅酶A去饱和酶(stearoyl coenzyme A desaturase, SCD) -1,促进三酯酰甘油合成。在肝脏Pten特异性缺乏的小鼠肝癌模型中,缺氧环境暴露与NASH发生和成脂基因SREBP-1cPPARγ过度表达以及线粒体β-氧化相关基因表达下降等显著相关。介导缺氧致病的重要信号分子核因子kappa β (nuclear factor kappa β, NF-κβ)和缺氧诱导因子(hypoxia inducible factor, HIF)-1也部分参与低氧诱导的肝脂肪变和炎症。与野生型小鼠相比,HIF1α基因敲除(HIF-1α+/-)小鼠肝脏SREBP-1cSCD-1表达降低。本期发表的研究也对此进行了分析,通过对伴或不伴OSA的匹配NAFLD患者(每组分别10)肝脏部分成脂基因的检测,Aron-Wisnewsky等发现两组患者这些基因表达并未见差异,所以需要更大规模的人群研究才能明确缺氧直接促进肝脏脂质生成的结论。

氧化应激、炎症和线粒体功能障碍也可能参与低氧导致的NAFLD/NASH发病。在非肥胖小鼠,慢性IH可通过氧化应激和肝细胞糖原过度累积造成肝损伤,并使肝脏对二次打击如对乙酰氨基酚变得更敏感,但NASH并不出现,推测可能是OSA强化了原有的因肥胖导致的前炎症状态,因为OSA患者存在致炎因子NF-κβ活化并与病情严重度正相关。此外,缺氧还可触发肥胖患者的内质网应激这一参与IRNASH发生的重要病理因素,通过抑制线粒体呼吸和合成功能导致肝损伤。而Chalasani等在肝活检证实的非糖尿病NASH患者中观察到的肝脏CYP2E1活性、夜间缺氧与血清胰岛素水平之间的显著关联,提示CYP2E1基因激活可能是缺氧导致肝损伤的另一机制。

缺氧对脂肪组织的影响本领域是最近的研究热点之一。对OSA人群而言,这个概念因其与肝脏和脂肪组织间的相互关联而更有吸引力,也可能是今后认识NAFLD发病机制的一条新途径。事实上,呈代谢激活表型的脂肪组织可通过分泌脂联素、瘦素、肿瘤坏死因子αIL-6等脂肪因子参与NASH的发病,而这些因子的产生通常被认为是巨噬细胞在脂肪组织集聚的结果。最近认识到,缺氧可能是脂肪组织炎症形成的一个重要原因。肥胖患者脂肪细胞减少和巨噬细胞聚集与局部的低氧血症有关;与常规培养的脂肪细胞相比,缺氧环境培养可使其释放更多前炎症性脂肪因子(瘦素、肿瘤坏死因子αIL-6)和更低水平的脂联素,而且缺氧还可通过肿瘤坏死因子α直接或间接诱导脂肪细胞脂联素表达降低。已证实CPAP治疗可使血清瘦素水平降低;肥胖患者脂肪组织也可见脂肪细胞的线粒体功能障碍,并可因此导致脂肪组织缺氧及其功能障碍。在本期推出的最新研究中,尽管缺乏巨噬细胞在脂肪组织聚集的证据,Aron-Wisnewsky等发现严重OSA患者血清IL-6水平仍见明显增高。

总之,目前这些实验和临床数据一致表明,OSA可能独立于传统的代谢风险因素在NAFLD/NASH的发病中起重要作用。这一认识至少给NAFLD患者的临床管理提出了如下3个问题:首先需要评估不明原因肝酶增高患者的OSA有无;其次要在NASH而不仅仅是病态肥胖人群中评估OSA的患病率及其可能给肝病进展带来的影响;最后还需要确认CPAP治疗能否改善NASH的肝脏组织学,因为目前仅在肥胖的OSA患者中观察了CPAP对肝酶的治疗作用。不过鉴于NASH目前缺乏有效治疗,CPAP可望为其治疗领域提供一股“新鲜空气”。


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