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核苷(酸)类似物的妊娠安全性和临床研究进展
2012年05月21日 06:28 作者:万谟彬 来自:国际肝病 访问量:2046
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       第二军医大学长海医院感染科    万谟彬
  抗病毒治疗是慢性乙型肝炎的根本治疗方法,核苷(酸)类似物是其中一类重要药物。目前已经批准治疗慢性乙型肝炎的核苷(酸)类似物药物包括拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和替比夫定。这些药物直接作用于HBV的逆转录酶,有很强的抑制病毒复制作用,但都难以彻底清除病毒,需要长期治疗。慢性乙型肝炎在我国发病率高,人数众多,其中包括许多育龄患者。因此,使用核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎时,妊娠安全性是医患共同关心、也是临床不可回避的重要问题。关于核苷(酸)类似物妊娠安全性的研究文献有限,主要来自动物实验研究,部分来自核苷(酸)类似物治疗HIV/AIDS的研究和临床实践,近年来核苷(酸)类似物对慢性乙型肝炎患者的妊娠安全性越来越多的受到关注,已经有一些前瞻性的核苷(酸)类似物治疗妊娠女性患者的临床研究,也有一些用于阻断母婴垂直传播的临床研究,但较少有大样本数量临床研究报告。本文结合有关文献,探讨当前对核苷(酸)类似物妊娠安全性的认识及临床实践中需要进一步解决的相关问题,仅供关注和参考。
  1. 核苷(酸)类似物的妊娠安全性问题
  美国FDA按药物妊娠安全性分为五级:A级指对照研究结果显示无损害胎儿的风险或可能性极小;B级指动物研究结果显示无损害胎仔的风险,但未做人类研究;C级指动物实验研究结果显示有胚胎致畸作用,但未做人类对照研究;D级指有损害人类胎儿的风险,但使用药物获益大于风险;X级药物指有损害人类胎儿的风险,且风险大于获益。一般来说,核苷(酸)类似物会影响蛋白质代谢,对胚胎的发育和生长有潜在风险。拉米夫定可通过被动转运穿过胎盘,增加早期胚胎死亡率。一般来说,妊娠早期不宜使用本药,妊娠中晚期用药时应权衡利弊。美国FDA批准拉米夫定为妊娠安全性C级。由于无研究提示拉米夫定有致畸作用,2006年美国NIH关于慢性乙型肝炎的专题研讨会认定拉米夫定为妊娠安全性B级【1】。拉米夫定可经乳汁排泄,哺乳妇女用药期间应停止哺乳。阿德福韦酯是经美国FDA批准的妊娠安全性C级药物,如考虑临床应用应权衡利弊。美国FDA批准恩替卡韦为妊娠安全性C级,有致畸性或胚胎毒性,可泌入乳汁。替比夫定属美国FDA批准的妊娠安全性B级药物,无动物致畸性及对胚胎和胎仔发育不良作用,可通过胎盘。尚无对妊娠妇女的对照研究,但可在利益大于风险时考虑妊娠期间使用。替比夫定能通过乳汁分泌,哺乳妇女用药时应停止哺乳。替诺福韦酯也是美国FDA批准的妊娠安全性B级药物,但尚未在我国批准治疗慢性乙型肝炎。
  由于动物实验中观察到的药物对胚胎和胎仔的毒性作用,不一定提示人类有相同结果,因此如果临床认为药物对于孕妇和胎儿的潜在利益大于风险,则可以考虑在孕妇中使用。目前已经有少数关于妊娠妇女使用核苷(酸)类似物的研究报道【5-9】。最近美国NIH以及国际上一些学会更新的指南提出,核苷(酸)类似物治疗的育龄妇女发生妊娠时可以继续使用或改用拉米夫定或替比夫定治疗【2~4】。这为临床探索和解决核苷(酸)类似物的妊娠安全性问题提供了机遇和有效途径。
  2. 核苷(酸)类似物治疗过程中发生妊娠的问题
  核苷(酸)类似物长期治疗的临床实践中,育龄患者或配偶在治疗期间发生妊娠并不少见,主要见于未采取严格避孕措施而意外发生。其中包括接受治疗的男性患者的配偶受孕或接受治疗的女性患者妊娠。这种情况下孕妇和婴儿的安全性如何以及应如何处理是临床迫切需要解决的问题。我国一项临床观察报道[5、6],42例育龄女性患者在接受拉米夫定治疗期间意外受孕。1例选择人工流产,2例选择终止拉米夫定治疗,1例失访,其余38例选择继续妊娠,并继续拉米夫定治疗。38例患者继续治疗至1年时血清HBV DNA阴转率92.1%(35/38),HBeAg血清转换率26.3%(10/38),ALT复常率73.2%(28/38),耐药突变率11.4%(4/35)。无1例患者发生流产、早产、胎儿窒息、死胎、胎儿畸形。无1例新生儿有发育不良及相关健康受损等状况。新生儿中有12例动态检测HBV标志物,12个月龄时无检出HBsAg或HBV DNA阳性者。这项研究结果显示,病情活动的慢性乙型肝炎育龄妇女接受拉米夫定治疗后病情能得到有效控制,病毒复制水平下降。治疗过程中意外妊娠后继续拉米夫定治疗病情仍稳定,未发现母婴安全和胎儿畸形等问题,而且无发生母婴垂直传播。但迄今观察的病例数有限,观察时间不够长,还需要有更深入的研究和临床观察来证实这些结果。因此,在对慢性乙型肝炎患者接受核苷(酸)类似物期间仍应告诫患者或其配偶采用可靠的避孕措施。对意外妊娠患者,应当明确告知潜在风险,由患者决定继续或终止妊娠。由于终止核苷(酸)类似物治疗可能出现病毒反跳,导致病情复发,甚至病情加重,而且不能排除用药期间已经发生损害胎儿的潜在风险,因此不推荐终止抗病毒药物治疗。目前对于意外妊娠患者的抗病毒治疗的处理意见基本一致【1、2、4】,对于坚持要继续妊娠的孕妇患者,可以考虑在加强观察基础上继续拉米夫定或替比夫定治疗或由正在使用的其他核苷(酸)类似物改用拉米夫定或替比夫定治疗;对于干扰素治疗期间意外妊娠的患者也可改用拉米夫定或替比夫定治疗。对于男性患者使用拉米夫定或替比夫定期间配偶受孕时,如配偶双方愿意可选择继续妊娠;对于拉米夫定或替比夫定治疗患者,未达治疗终点却又期望近期生育的患者可考虑在患者继续治疗时选择是否妊娠。选择妊娠的患者分娩后仍应继续治疗,直至达到治疗终点后才能考虑停药观察。
  3.妊娠期间肝炎发作时核苷(酸)类似物治疗的问题
  育龄女性慢性乙型肝炎病毒感染者或慢性乙型肝炎患者妊娠期间出现肝炎发作,临床并不少见,应当进行及时有效的治疗,其中抗病毒是重要治疗方法。过去在临床处理时仅采用护肝和对症治疗,由于不能有效抑制病毒,有的患者反复出现肝炎活动,严重者甚至发生肝功能失代偿,特别是在妊娠晚期。肝炎反复发作对孕妇自身和胎儿的安全均构成威胁。因此,实施包括抗病毒在内的治疗非常重要。抗病毒治疗的药物选择与患者是否继续妊娠有关。对于坚持继续妊娠的患者,不应推荐干扰素治疗。由于干扰素的抗增殖作用,可能影响胚胎发育,妊娠期间禁忌使用。在权衡利弊和患者知情同意情况下,可以考虑选择安全性较高的核苷(酸)类似物抗病毒治疗。有限的证据表明【6、9】,拉米夫定在妊娠期间,特别是在妊娠后期使用对胎儿是安全的。对于妊娠3个月以后的患者,可以推荐拉米夫定治疗。由于替比夫定属于妊娠安全性B级药物,妊娠妇女使用替比夫定治疗也可能是安全有效的。阿德福韦酯和恩替卡韦属于妊娠C级药物,可能对人类妊娠或胎儿存有风险,不推荐初治的妊娠患者使用。使用拉米夫定或替比夫定治疗的患者分娩后应当继续治疗,直至达到治疗终点后才能停药观察。
  4.使用核苷(酸)类似物阻断母婴HBV传播的问题
  母婴HBV垂直传播是高流行地区HBV传播的主要方式,目前推荐的阻断母婴传播方法是在婴儿出生后尽早注射乙型肝炎疫苗或联合使用乙型肝炎免疫球蛋白[10]。但有报道,HBsAg阳性且高病毒载量的孕妇的新生儿尽管经常规方法预防发生垂直传播者仍有26%~36% [6、11]。其中发生母婴垂直者主要是E抗原阳性的高病毒载量的母亲。是否可以考虑结合其他安全有效的方法来减少这部分人群的母婴传播率,如在妊娠晚期使用核苷类似物降低病毒载量等方法,是近年关注的热点。已经有过一些初步的研究报道。荷兰的一项研究中,Zonneveld等[7]对8例高病毒血症(HBV DNA≥1.2?109拷贝/ml)妊娠妇女在妊娠最后一个月给予拉米夫定150mg/d,新生儿均接种乙型肝炎疫苗。结果12个月龄时,HBsAg和HBV DNA阳性的婴儿仅有1例(12.5%),其余7例均抗-HBs阳性。而对照组中25例未用拉米夫定孕妇的婴儿中7例HBsAg阳性(28%),未阻断垂直传播。研究提示妊娠晚期妇女使用拉米夫定可减少垂直传播。我国一项随机双盲安慰剂对照的多中心临床试验对妊娠晚期使用拉米夫定阻断母婴传播进行评价[8、9]。114例HBsAg阳性的妊娠晚期(32±2周)孕妇被随机分为拉米夫定组和对照组,分别接受拉米夫定(56例)100mg,1/d和安慰剂(58例)治疗,直到分娩后4周。所有婴儿接受常规HBIG和乙型肝炎疫苗接种。拉米夫定组婴儿1岁时HBsAg阳性率18%(10/56)、HBV DNA阳性率20%(11/56),而对照组婴儿HBsAg阳性率39%(23/59),HBV DNA阳性率46%(27/59)。研究中未发现与拉米夫定相关的母婴安全问题。近年使用替比夫定阻断母婴垂直传播的研究逐渐增多。北京地坛医院的张丽菊等[12]对妊娠后期慢性乙型肝炎患者61例中31例给予替比夫定600 mg,1次/d;其余30例对照,不给予抗病毒药物。替比夫定组母体HBV DNA水平较服药前明显下降(7.38±0.81比4.08±0.52 log10拷贝/ml),且分娩前HBV DNA水平明显低于对照组(4.08±0.52比7.38±0.57 log10拷贝/ml)。两组新生儿7月龄时HBV感染率分别为0和l3.3% (4/30)。提示妊娠后期应用替比夫定可显著抑制妊娠晚期孕妇血清HBV DNA水平,降低新生儿HBV感染率,有效阻断HBV宫内感染。该院张彦芳等的另一项研究对HBsAg和HBeAg阳性,HBVDNA≥1×106拷贝/mL的孕妇120例自孕28周起口服替比夫定600mg,1次/d,至分娩后1个月。分娩即刻替比夫定组病毒载量0.49±0.54×103拷贝/mL]较对照组7.46±1.06×106拷贝/mL]明显降低, 婴儿6月龄时血清HBsAg和HBVDNA阳性例数(1例)显著低于对照组(11例)。与对照组孕妇相比,所生婴儿12月龄时HBV母婴传播阻断率分别为98.3%和81.7%,未见明显不良反应及婴儿发育障碍。南京二院的韩国荣[13]等对229例HBeAg阳性且HBVDNA水平>1.0×107 拷贝/ml的孕妇中的135例自妊娠20-32周起接受替比夫定600mg/d的治疗,其余94例对照。所生婴儿在出生后常规接种乙肝疫苗和乙肝免疫球蛋白,28周时根据HBsAg 和HBV DNA检测结果确定围产期传播率。替比夫定治疗开始至第4周,HBV DNA水平显著降低,且自12周开始保持低水平。135例孕妇中44例(33%)在分娩时HBV DNA下降至检测水平以下,而对照组则无1例在检测水平以下。出生后7个月经过完整随访,接受替比夫定治疗母亲的婴儿围产期传播率低于对照组(0% 比8%)。研究提示HBeAg阳性且高病毒血症的孕妇妊娠期间应用替比夫定可降低围产期HBV传播。第三军医大学西南医院的一项对照研究中[14],有138例E抗原阳性且HBV DNA较高水平的孕妇在妊娠24-32周期间接受替比夫定治疗,107例孕妇对照,婴儿出生后按常规方法预防接种。结果替比夫定治疗组婴儿脐带血中HBV DNA检测不出率95.74%(90/95)、6个月时随访到的62例婴儿中无1例S抗原阳性、S抗体阳性率95.24%(60/63);而对照组婴儿脐带血中HBV DNA检测不出率65.30%(62/95)、6个月后随访到的22例婴儿中有7例S抗原阳性(31.82%)、S抗体阳性率59.09%(13/22)。研究提示替比夫定可减少母婴垂直传播。
  尽管这些研究中患者数量不多,观察时间不长,不是严格随机对照,而且其中还有的患者ALT水平升高、不是真正处于免疫耐受期,但这些初步研究结果提示值得进行更大规模的良好设计的进一步研究。目前国内已有多家医院正在进行相关研究及临床实践。根据这些研究,有理由考虑是否应当对于HBsAg和HBeAg阳性、HBV DNA>6 log 拷贝/ml、ALT正常的孕妇在知情同意情况下使用拉米夫定或替比夫定,以减少母婴垂直传播。最近在台北召开的2012APASL会议更新了慢性乙型肝炎治疗指南,其中推荐对HBV DNA>2×106 IU/mL的孕妇在妊娠晚期可使用替比夫定(II A),以减少母婴垂直传播,也可选用替诺福韦(III A)。推荐意见中未详细说明停药时间,以及停药指征,也未详细评估长期安全性。目前一般认为在妊娠最后3个月用药,分娩后3个月停药观察。但是如果患者HBV DNA已经在检测水平以下,则应继续用药,直至达到公认的停药指征。有几个问题需提请临床关注,一是减少垂直传播的对象是ALT正常的免疫耐受者,常规剂量的核苷(酸)类似物治疗3个月左右并不一定都能抑制病毒到检出水平以下,因此并不一定能完全阻断垂直传播;二是对分娩后停药的患者应密切观察,以便及时对出现ALT明显升高的患者实施再治疗,避免停药后可能出现病毒反跳导致肝炎严重发作;三是如果分娩后3个月患者HBV DNA在检出范围以下,甚至HBeAg已经消失,则可以考虑继续治疗,直至达到治疗终点。
  关于药物阻断母婴垂直传播仍有许多问题有待澄清,特别是受益人群比例究竟多少。目前的报道很不一致。主要原因是进入研究的人群中相当部分并不是免疫耐受患者,有的甚至是明确的肝炎发作患者,影响了受益面的准确评估。我个人认为核苷类似物干预至少应当增加阻断率10%以上,才值得推荐。但目前尚无准确数据,特别是缺乏E抗原阳性伴高病毒载量孕妇的婴儿经常规乙肝免疫失败的准确数据,因此很难准确判断阻断率。
  5. 核苷(酸)类似物和妊娠安全性的临床处理问题
  核苷(酸)类似物通过影响蛋白质合成代谢,抑制病毒复制,可能对妊娠患者和胎儿发育有潜在的风险。只有在权衡利弊之后,当利益大于风险时才可考虑使用。一般来说,在使用核苷(酸)类似物时,妊娠早期的风险大于妊娠中晚期,肝炎发作时治疗利益大于单纯预防母婴传播,妊娠B级药物的安全性可能大于妊娠C级药物。临床实践中应当告诫使用这类药物的育龄患者采取可靠的避孕措施,对于有抗病毒指征的妊娠患者在经过权衡后确定利益大于风险时可选择安全性较高的药物治疗,用于阻断母婴传播时应充分估计到可能未能阻断和停药后肝炎发作等情况。目前,需要临床处理的常见妊娠安全性问题可归纳为以下几种情况:
  ⑴先妊娠后治疗:对于ALT/AST正常或轻微升高、HBV DNA高复制的女性育龄患者,对期望近期生育者,应鼓励患者先妊娠,以后再考虑抗病毒治疗问题。因为这类患者暂无抗病毒治疗指征或指征不明确,难以取得满意疗效,更难以达到治疗终点。长期治疗可能存在药物对妊娠的风险难以满足患者近期生育的需求。而患者病情基本处于稳定阶段,暂时不用药也不一定会影响下一步治疗。当然,在患者妊娠期间应密切观察,一旦出现肝炎发作,ALT/AST明显升高,在权衡利弊情况下,特别是在妊娠3个月后应实施抗病毒治疗。这是把风险降低到最小,利益放到最大的考虑。
  ⑵先治疗后妊娠:对于ALT/AST明显升高、HBV DNA活跃复制的女性育龄患者,且期望近期生育者,应建议患者先接受抗病毒治疗问题,再考虑生育。这些患者有抗病毒治疗指征,不治疗可能病情进一步活动、发展,同时也必然影响妊娠的安全性。当然,抗病毒治疗时应尽量选择疗程短而确定、达到停药指征可能性较大的药物。达到停药指征并停药观察3-6个月后可考虑妊娠。如果治疗过程中病情稳定,但不能达到停药指征,则可在患者知情同意的情况下继续或改用拉米夫定或替比夫定治疗,同时可以让患者选择是否妊娠。
  ⑶妊娠期间治疗:对于已经接受抗病毒治疗,病情稳定,但未达到治疗终点并在继续治疗的患者,如期望近期生育,可在与患者充分沟通和知情同意情况下,继续或改用拉米夫定或替比夫定治疗,同时让患者选择是否妊娠。患者妊娠期间应密切观察,分娩后继续治疗,直到达到停药指征。
  ⑷妊娠后期治疗:主要目的是减少母婴垂直传播,治疗前应与患者充分沟通,取得知情同意。适用对象主要是ALT/AST正常的免疫耐受患者,HBeAg阳性和HBV DNA>7 log 拷贝/ml的未经抗病毒治疗的妊娠患者,药物选择是拉米夫定或替比夫定,也可选择替诺福韦。治疗时间一般是在妊娠末3个月至分娩后3个月。对少数病毒抑制,甚至已发生血清学转换的患者可不停药,直至治疗终点。
  参考文献
  1  Hoofnagle JH, Doo E, Liang TJ, et al. Management of hepatitis B: Summary of a clinical research workshop.  Hepatology,2007,45:1056-1075
  2  Peters MG. Special Populations with Hepatitis B Virus Infection. Hepatology, 2009,49:S146-S155
  3  European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of Chronic Hepatitis B. J Hepatol, 2009,50(2):227-242.
  4  Liaw YF, Leung N, Kao JH, et al. Asian-Pacific Consensus Statement on the Management of Chronic Hepatitis B: a 2008 Update. Hepatol Int, 2008,2:263-283.
  5  苏关关,赵年丰,方素华,等. 慢性乙型肝炎患者妊娠期服用拉米夫定的安全性和抗病毒效果观察. 肝脏, 2002,7(2):84-86
  6  Su GG, Pan KH, Zhao NF, et al. Efficacy and safety of lamivudine treatment for chronic hepatitis B in pregnancy. World J Gastroenterol, 2004,10:910-912.
  7  van Zonneveld M, van Nunen AB, NiestersHG, et al. Lamivudine treatment during pregnancy to prevent perinatal transmission of hepatitis B virus infection. J Viral Hepat, 2003,10:294-297.
  8  Xu Wei-Min, Cui Yu-Tao, Wang Ling, et al. Efficacy and safety of lamivudine in late pregnancy for the prevention of mother-child transmission of hepatitis B; a multicentre, randomized, double-blind, placebo-controlled study. Hepatology, 2004,40(Suppl 4):272A
  9  Xu WM, Cui YT, Wang L, et al. Lamivudine in late pregnancy to prevent perinatal transmission of hepatitis B virus infection: a multicentre, randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Viral Hepat, 2009,16:94-103.
  10 中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南. 中华传染病杂志,2005,23:421-431
  11  Li XM, Yang YB, Hou HY, Shi ZJ, Shen HM, Teng BQ, et al. Interruption of HBV intrauterine transmission: a clinical study. World J Gastroenterol, 2003,9:1501-1503.
  12 张丽菊,王玲.替比夫定对妊娠后期乙型肝炎病毒宫内感染的阻断作用. 中华肝脏病杂志,2009,17:561-563
  13 Han GR, Cao MK, Zhao W, et al. A prospective and open-label study for the efficacy and safety of telbivudine in pregnancy for the prevention of perinatal transmission of hepatitis B virus infection. J Hepatol, 2011,55(6): 1215-1221
  14 Xiao-wen Sun, Mei-ming Pan , Shun-Tan, et al. A prospective and open-labeled study for the efficacy and safety of telbivudine in HBeAg positive pregnant woman to prevent vertical transmission. Hepatology, 2011,54(Suppl):A1387
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