当前日期:2018-10-23  
你的位置: 首页 / 专业信息 / 恶性肿瘤
晚期胰腺癌治疗:靶向药物联合化疗遭遇滑铁卢?
2010年09月04日 01:10 访问量:2589
fiogf49gjkf0dhttp://www.cmt.com.cn/images/20090512_28.gif" border="0" />
fiogf49gjkf0d
晚期胰腺癌治疗:靶向药物联合化疗遭遇滑铁卢?
来源:中国医学论坛报

  2010年7月6日,《临床肿瘤学杂志》(J Clin Oncol)在线发表了3项关于靶向药物联合吉西他滨治疗晚期胰腺癌患者的Ⅲ期临床研究,均为阴性结果。其中美国芝加哥大学癌症研究中心金德勒(Kindler)等的CALGB 80303研究表明,吉西他滨联合贝伐珠单抗不能改善晚期胰腺癌患者的生存。美国西南肿瘤学协作组(SWOG)S0205试验的两项分析提示,吉西他滨联合西妥昔单抗不能延长晚期胰腺癌患者总生存(OS)期,也不能改善其健康相关生活质量(HRQL)。

  对此,本刊邀请了上海交通大学附属第一人民医院肿瘤科的王理伟教授和宋卫峰教授进行了点评。

  CALGB 80303研究纳入602例体能状态(PS)评分为0~2、不适合手术的晚期胰腺癌患者,其中535例接受了治疗。截至2009年9月,吉西他滨联合贝伐珠单抗治疗组和吉西他滨+安慰剂对照组的OS、中位无进展生存(PFS)期和总有效率(ORR)分别为5.8对5.9个月(P=0.95)、3.8对2.9个月(P=0.07)、13%对10%。 PS评分是一个显著的预后因素,评分为0、1和2者的中位OS分别为7.9、4.8和2.4个月。在3/4级毒性反应方面,贝伐珠单抗组高血压(10%对3%,P<0.001)和蛋白尿 (5%对1%,P=0.002)发生率显著增加;两组静脉血栓形成的发生率无差异(14%对15%)。

  ■ 点评

  在结直肠癌(CRC)、非小细胞肺癌(NSCLC)和乳腺癌中,均证实了贝伐珠单抗治疗能改善有效率和PFS,甚至OS。基于2005年一项Ⅱ期非随机对照研究显示的较好结果,Kindler等启动了验证吉西他滨+贝伐珠单抗疗效的CALGB 80303 Ⅲ期临床研究,但最终却未能证实Ⅱ期临床研究的结果,其原因可能如下。

  临床设计缺陷 Ⅱ、Ⅲ期临床试验的患者选择不同,前者PS为0者占60%,而后者只有38%,故Ⅱ期试验中8.8个月的OS很可能是由PS为0的患者而非贝伐珠单抗治疗所贡献。这表示,在今后关于晚期胰腺癌的新药临床试验中,入选患者PS应限制在0~1分,因为PS为2者的OS太短,无法观察到药物潜在疗效。

  在多项关于胰腺癌的临床研究中,无对照组的Ⅱ期试验均获得了很好的阳性结果,但Ⅲ期试验结果却是阴性。故今后的Ⅱ期临床试验最好设计为随机对照试验。

  胰腺癌的生物学特性 贝伐珠单抗的作用机制是使肿瘤血管正常化,增加化疗药物在肿瘤组织中的浓度。尽管吉西他滨是目前治疗胰腺癌活性最高的化疗药物,但疗效非常有限,即使贝伐珠单抗能增加吉西他滨在肿瘤中的浓度,也不能明显改善疗效。另有研究显示,吉西他滨固定剂量率(FDR)输注可使该药在胰腺癌细胞内达到最大浓度,从而提高疗效,但Ⅲ期试验未能证实这种优势。

  临床前动物模型提示贝伐珠单抗对胰腺癌有效,但该模型存在缺陷,无法模拟人胰腺癌的肿瘤微环境。胰腺癌属于缺乏血供的肿瘤,主要成分是密集的成纤维基质,血管密度较低,贝伐珠单抗在乏血供的胰腺癌中可能效果欠佳。

  S0205研究入组745例不可手术的局部晚期或转移性胰腺癌患者,随机接受吉西他滨单药或吉西他滨+西妥昔单抗联合治疗。

  结果显示,单药组和联合组的OS、PFS、至治疗失败时间(TTF)分别为5.9对6.3个月(HR为 1.06,P=0.23)、3.0对3.4个月(HR 为1.07,P=0.18)、1.8对2.3个月(HR 为1.21,P=0.006)。两组TTF虽有显著差异,但仅2周之差。在部分缓解(PR)率和药物毒性方面,两组均无显著差异,西妥昔单抗增加了皮疹发生率(2级为48%,3级为8%)。在该试验中,92%的患者表皮生长因子受体(EGFR)免疫组化染色为阳性;在阳性患者中,两组OS均为6个月,无显著差异(HR为0.98,P=0.42)。

  穆因普尔(Moinpour)等对患者进行了疼痛和情感健康评价。结果显示,两组的疼痛缓解率无显著差异(38%对45%,P=0.09),其疼痛评分均随时间推移而不断改善,但在任何时间点,两组疼痛改善程度无显著差异。对于情感健康,单药组在13周时开始达到有临床意义的改善,而联合组则在17周时达到,在任何时间点,两组的情感健康改善程度亦无显著差异。

  ■ 点评

  S0205试验是迄今为止最大的一项关于靶向抑制EGFR通路治疗晚期胰腺癌的随机对照Ⅲ期临床研究,但结果令人失望。两组OS、PFS和ORR均无显著差异,仅TTF延长了2周,而FDA并不推荐将TTF作为药物获批的控制终点。同时,该试验也验证了EGFR免疫组化表达情况无法预测抗EGFR药物疗效的结论。

  目前,靶向EGFR通路的常见药物包括抗EGFR单抗和小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。目前已证实,KRAS野生型之于CRC、EGFR突变之于NSCLC均是EGFR靶向药物疗效的阳性预测指标,那么对于胰腺癌呢?胰腺癌EGFR突变率非常低,PA.3试验的结果提示,EGFR突变也并非厄洛替尼的疗效预测指标。而高达60%~90%的胰腺癌患者伴有KRAS突变,其有可能是抗EGFR治疗的一项疗效阴性预测指标。也许对于KRAS野生型胰腺癌,西妥昔单抗是有效药物,但需要进一步研究。

  总之,在非选择性的晚期胰腺癌患者中,西妥昔单抗+吉西他滨不能提高疗效,西妥昔单抗用于胰腺癌治疗还需特异的疗效预测指标。同时该研究再次提示,对于晚期胰腺癌,Ⅱ期临床试验一定要有随机对照组。

  此外,虽然该研究的次要终点(HRQL)也未达到,但给了一些启示——在临床治疗中,若无法改善生存,则提高生活质量也是我们追求的目标,改善生存不能以严重降低生活质量为代价。因此,今后的临床研究需要将生活质量作为一个重要的研究终点,且在研究设计中,对生活质量的评价最好是双盲的,否则容易产生偏倚。[1420101]

推荐专题
·专题 2012年脂质代谢与器官损害国际学术研讨会第一轮通知
·专题 中华医学会内分泌学分会肝病与代谢学术研讨会
·专题 2012上海国际消化系统疾病会议━聚焦肠道与肝脏(第一轮通知)
·专题 世界癌症大会
·专题 第十四届中国南方国际心血管病学术会议
·专题 第四届全国脂肪肝会议最新议程
·专题 肝脏疾病转化医学论坛(长春) 暨第三届长春国际肝病高峰论坛(第一轮通知)
·专题 (新)2011沈阳肝纤维化高峰论坛(会议通知)
就诊地图

主办单位:杭州市第六人民医院 浙江省脂肪肝和酒精肝协作组 杭州市肝病研究所
杭州市第六人民医院 2010-2011 版权所有 网站实名:浙江脂肪肝网
咨询热线:(0)18958055589  0571-85463966(办公室) Email:davidshi0571@gmail.com 地址:杭州市文晖路201号 邮编:310014
网站主编:施军平 教授  娄国强 教授
责任编辑:荀运浩   黄 谦   武 静   邹继兵
浙ICP备05021537号
流量统计: